La casa de Contratación ha sido probablemente la institución más importante que ha tenido Sevilla desde siempre, aunque lamentablemente no mantenemos el edificio. Fue creada en el año 1503 para el fomento y la regulación del comercio con América. Esta institución recibió lo que se denominaba un asiento, que era básicamente el monopolio para negociar con América.

La elección de Sevilla como primera sede de la Casa de Contratación durante 214 años no fue fruto de la casualidad. Huelva tenía malas comunicaciones por tierra con el resto de España y era una ciudad que poseía abundantes tierras de Señoríos, por lo que la Corona no estaba dispuesta a compartir su riqueza con ellos. Cádiz era prácticamente una ciudad-isla, estaba por entonces poco desarrollada y era también insegura por su exposición al mar. En cambio, la navegación de los barcos hasta Sevilla era relativamente fácil remontando el Guadalquivir, y era asimismo una ciudad que podía defenderse bien de los ataques enemigos. La elección de Sevilla como ciudad con monopolio en el comercio con las Indias hizo posible que, alrededor de 1540, Sevilla desbancara a Amberes como mayor centro financiero mundial. Sevilla además, ya desde el siglo XIII era un foco comercial y financiero de gran importancia que encauzaba los flujos mercantiles que venían del norte de África, recibiendo parte del oro de Sudán que salía al Mediterráneo, comerciaba con plazas italianas y con el Atlántico norte.

Sevilla perdió ese monopolio en 1717, en beneficio de Cádiz, por lo que se decidió trasladar allí la Casa de Contratación